對有化膿感染史的病人特別是起病急有發熱、寒戰、白細胞增高，甚至有敗血癥的癥狀，經過一定時間出現嚴重局限性胸背痛、叩痛及局部皮膚水腫，如繼而有進行性脊髓受壓表現者，皆應高度懷疑硬脊膜外膿腫存在的可能。硬脊膜外穿刺如能抽出膿液，當可明確診斷。脊柱X線平片、脊髓碘油造影、MRI表現有助于診斷。
硬脊膜外膿腫應與下列疾病鑒別：
1.急性脊髓炎
常無原發化膿感染史，體檢無局限性棘突叩擊痛或壓痛腰背痛也不明顯一般在發病后3天內病變節段以下肢體即完全癱瘓，脊髓蛛網膜下腔沒有阻塞。
2.脊柱轉移癌
常可找到原發癌腫，如肺、乳腺、前列腺或消化道等腫瘤，X線片可見到“手風琴”樣椎體壓縮和破裂。
3.蛛網膜炎
一般起病緩慢，癥狀時輕時重感覺障礙分布常不規則，且不能以單節段損害來解釋其全部癥狀；椎管造影時碘油流動緩慢、分散，成不規則的點滴狀、條狀或片狀陰影碘油受阻端的邊緣不整齊。
4.椎管內腫瘤
常無感染史，必要時可作椎管碘油造影或脊髓MRI檢查，手術探查亦可區別之醫學教育網搜集|整理。
5.脊柱結核
有肺結核或身體其他部位結核病史，腰背痛和低熱癥狀歷時較長，脊柱可有后突畸形，X線片可見骨質破壞和椎旁冷膿腫陰影等，CT和MRI也有助于鑒別診斷。
6.急腹癥和其他疾患（如肋間神經痛等）
仔細詢問病史和檢查加以鑒別。
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